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难治性肺结核化疗药物选择和方案制订

|2011-08-29 15:03:20| 查看: 5542

难治性肺结核化疗药物选择和方案制订

 

新疆维吾尔自治区胸科医院:蒲开锡

 

一、概述

结核病是最古老的疾病,在科赫发现结核菌前对结核病有不同认识。公元前400年西方医学之父希波克拉底认为肺痨是体液不调引起,19世纪著名病理学家威尔啸断言肺结核是遗传;1650年巴黎学派怀疑结核病是接触传染,1819世纪意大利、西班牙、法国南部欧洲人都把结核看成有传染性,1862年现代细菌之父路易——巴斯德通过实验,提出结核病是由空气传播的。

1、人类与结核病斗争的重要里程碑:

11882324科赫发现了结核杆菌,确定了结核病是由结核菌传播的一种传染病,从病员痰中检查结核菌的诊断方法很快广泛应用,开创了结核病诊断的方向,奠定了病因治疗的基础,把结核病的研究和控制历史推向了新阶段,人类与结核病的抗争进入了新时代。1905年罗伯特科赫因此获诺贝尔医学奖。

21895年伦琴发现X线,开始了疾病影像学诊断,小胸片集检,用于发现结核病人。

3)“OT”皮试推行,1907年开始用“OT”皮试,测定是否感染结核菌,广泛用于结核病诊断流行病学调查、结核病的监测和考核卡介苗接种质量。现用PPDOT少用。

4)抗结核药物研制。

20世纪40年代开发的抗结核药物链霉素(SM1944年)、对氨柳酸(PAS1949年)。50年代开发有紫霉素(CM)、异烟肼(INH1952年)、吡嗪酰胺(PZAZ)、环丝氨酸(CN)、乙硫异烟胺(1314TH)、卡那霉素(KM)。60年开发有卷曲霉素(CPM)、乙胺丁醇(EMBE)、利福平(RFPR)。60年代之后抗结核药研制缓慢,主要为氟喹诺酮类,利福霉素类长效衍生物。

2、化疗进展

SM问世改写了结核病无药可治的疗养时代,PAS应用开创了结核化疗联合用药基本原则,50年代后,INH抗结核治疗应用使结核病治疗正式进入标准化疗朝代(柳链肼标准化疗)。全世界范围内继后进行了不住院治疗、间歇治疗研究,70年代研究课题重点是短程化疗(含RFP),到80年代,WHO和我国都研究成功一批6个月短程化疗方案。80年代提出DOTS策略,90年代已取得了成功。

3、当前结核病严峻形势

由于移民增多,HIV感染和DR-TB出现等原因,80年代中期起,结核病又有回潮,1993WHO宣布世界结核病处于紧急状态。每年324日为结核病宣传日,有专家预言21世纪结核病又可能成为无药可治的慢性传染病。

2000324,新千年世界防治结核病日,卫生部召开座谈会发布:全球三分之一人口约20亿已经感染了结核菌,结核病人不断增加,全球现有结核病人2000万,每年新发800900万,每天有8000人死于结核病,每年约300万人因结核病死亡,结核病是头号传染性杀手。我国现有肺结核病人600万,其中严重感染150万。每年因结核病造成的死亡25万人,病人中76%为中、青年,每年因结核丧失3.6亿劳动日,导致国民经济损失90亿元以上。

结核病居高不下难治的原因之一是耐药菌形成,特别是耐多药形成,耐多药结核病MDR-TB五年存活率50%,治疗费比敏感病例高出100-120倍,据推测一个耐药结核痰涂片菌阳患者,每年可传染15-20个健康人。

二、难治性肺结核

难治性肺结核概念(1993年郑州会议)——初治菌阳肺结核,经正规治疗,总疗程达2年以上痰菌仍未阴转的病例。

在临床上广义的讲难治即治疗有困难,不易治好的。肺结核从不同角度判定有细菌学难治——金指标;内科难治——可望用外科手段,切除病灶痰菌阴转,临床症状好转。外科难治:外科手术失败或失去手术时机或因并发症等无法手术者。超难治——难治肺结核再用内外科手段治疗2年仍排菌者。其中一部分为重症患者,这些患者病变广泛,各种症状体征,久治不愈,影响了心、肺等脏器功能,或者合并其它合并症,如糖尿病等。作为慢排菌患者(往往是MDR-TB)是结核病的重要传染源,从流行病学角度看有很重要的地位,应予重视。

对每个难治性肺结核患者,预后如何?有无可逆性?从效益角度讲用什么方案治疗?再治疗多久,是我们每个防痨工作者值得研究关注的问题。

三、难治性肺结核成因

1、疾病发现晚,初始治疗时已有空洞,年龄较大

我国23103个单位5327例初治菌阳治疗2年痰菌未阴转156例用分层均恒对比统计分析,难治率1.98%,其中40-60岁,难治率10.89%20-403.96%,性别无明显差异,有空洞、病情重的易形成难治。

2、不规则用药,耐药菌株形成

结核菌野生株自然耐药频率为R10-8H10-5PAS10-5132110-3KM10-3CS510-3VM10-2,肺结核空洞中含菌107-109,如不正规联合用药,耐药菌株易生成。

3、耐药菌株感染

初始耐药——从未接受过抗结核药的耐药结核病人(包括忘记曾用药或隐瞒以往结核病史者)。形成难治的病人中,初耐:敏感=101

19941997WHO/IVATLD(国际防痨和肺病联合会)统计35国和地区初始耐药9.9%

我国初始耐药状况:197926.2%84/8547.8%9037.4%9113.6-18.5%9345.9%199540.65%1/3耐多药。

全球的耐多药结核病例上升,甚至暴发流行。耐多药结核病(MDR-TB)药敏证实耐HR两药或其两药以上者。如无细菌培养药敏试验条件判定MDR-TBWHOMDR-TB治疗指导原则中指出,如果结核患者二次化疗失败,第二次为完全监督下的WHO复治方案,3HREZS/5HRE,该患者所排菌80%为耐药菌可能,且50%MDR-TB

4、合并症,如糖尿病、矽肺、肝功能损害等。

有糖尿病合并者难治率高,特别是先糖尿病后患肺结核病情重,痰菌阴转率低,易形成耐药、空洞多、形成亦早等。

矽肺结核同时存在时,两病互相影响,有如双重佐剂作用,肺泡巨噬细胞破坏自溶释放致纤维因子,降低了局部药物浓度,矽肺结节中BC菌群居多,疗程应该超过24个月,临床上往往未达到。

原有各种原因肝损患者,抗痨药物使用后出现肝功能损害加重,干扰了抗结核治疗、减药、甚至停药反反复复,导致耐药、耐多药发生。

四、难治肺结核化学药物选择:一二线药物可联合使用。

1、一线药物,除HR外,可采SMPZAEMB

1)链霉素SM,为半杀药,只能杀灭巨噬细胞外生长繁殖活跃的结核菌群,国外耐药少,国内耐药高居一线五药之首位,因临床上长期多顾忌其副作用,一般在四联方案中都用EMBSM相对使用少,因此难治病人可选用。

2)吡嗪酰胺(PZA)在酸性环境下有强力灭菌效应,对巨噬细胞内繁殖生长缓慢结核菌群是最强有力灭菌药物,产生耐药频率小。

3)乙胺丁醇(EMB)为抑菌制,大剂量有杀菌作用(大剂量病人难以耐受,毒副反应大)。耐药性产生缓慢,在国内居五种主要抗结核药未位,与其它抗结核菌物无交叉耐药。

2、二线抗结核药物

1)氨基甙类杀菌药,抗菌作用大小顺序为:AKMSMCPMSMAKM间呈单相交叉耐药,CPMSM无交叉耐药,与KMVM交叉耐药。正确用药顺序为:SMAKMCPM,注意肾毒性和听力。

2)硫胺类(TH13211314)为抑菌剂,抗菌作用H1/50-1/5,双相交叉耐药,国内多用1321,与其它抗结核药无交叉耐药。

3)氟喹诺酮类:为弱杀菌剂,10多种制剂间相互交叉耐药,与其它结核药无交叉耐药。奥复星(OFLX,氧氟沙星)与PZA联用杀灭巨噬细胞内结核菌协同作用,长期用药安全性好,和EMB一样,肝耐受性良好。环丙沙星(CPLX)从药代动力学看作用比OPLX差,但价廉,多用于泌尿系结核。斯帕沙星(SPFX)活性最强,但有光过敏应注意。左氧氟沙星(LVFX),对细胞内、外结核菌杀菌或抑菌作用为OFLX两倍,目前使用较广。

4)对氨水杨酸钠(PAS),为弱抑菌药,与EMB相似,耐药产生慢,一般作辅助药,用于预防其它杀菌药物产生耐药性,与R联用应相隔8小时,以避免减少R自消化道的吸收。

5)其它

①新利福霉素类:利福霉素的长效衍生物,可间歇使用。如利福喷丁(RFT,迪菲克)、利福布丁(RBU)等。

利福喷丁(RFT):人体半衰期12小时,体外抗菌活性是RFP2-10倍,对RFPRFD有双相交叉耐药性,但有6%RFP菌株对RFT仍敏感。

利福布丁(RBU):人体半衰期10小时,国内尚未生产,对1/3RFP菌仍有活力,临床已试用不同类型肺结核病人。许多报告对初治者疗效好,对耐HR的复治病人亦有一定效果,但也有报告认为对耐多药慢性复治者不满意,现美国已将RBU广泛用于AIDS并发MDR-TB者。

②对氨基水相酸异烟肼:为杀菌剂,系PASINH分子络合物,在50年代即生产运用,1991年我国(中国药物大全)就有记载为“百生肼”,现国产商品名有力克肺疾,结核康欣、结核清、Dipaxic,每片含INH47.3mgPAS52.7 mg,络合大分子延缓了INH乙酰化速度,提高INH的有效血浓度,减少了毒性,与INHINH+PAS比较功效大,血浓度为INH2倍,效力为INH5倍,副反应为INH1/2,能减缓结核菌群对INH耐药性,新近临床试验证实,力克肺疾对已耐INH60%有抑菌作用,国内已广泛用于MDR-TB治疗中。

③复合制剂,固定剂量复合剂,一种型每粒含H80 mgR120 mgZ250 mg;另一种剂型每粒含H100 mgR150 mg。复合制剂中的R晶型改变影响了生物利用度,实际应用还有待进一步推广。

④新大环内酯类:半合成衍生物,甲红霉素(CAM)与HR 有协同作用,目前多在非典型分枝杆菌感染使用。

⑤β类酰胺抗生素和β类酰胺酶抑制剂的联合制剂:阿莫西林——克拉维酸(AMX-TMT)。近年有报告结核菌产生一种能水解青霉素、头孢菌素的β内酰胺酶,阿莫西林是一种半合成β类酰胺抗生素为广谱杀菌剂。克拉维酶是广谱的β内酰胺酶抑制剂,本身没有抗结核菌活力,联合应用避免β类酰胺抗生素水解破坏,从而提高抗菌活性,扩大抗菌谱,用于DRM-TB,现已有治疗成功报告。但该类药对细胞内菌群作用不佳,价昂、不宜首选。

⑥部分抗真菌药和抗蠕虫药物:如咪康唑、克霉唑、氯硝柳胺等,对耐多药菌株具有抗菌活性,特别是对休眠半休眠结核菌,目前临床上还缺乏成功报告。

MDR-TB抗结核药物一览表

药物

每日用药剂量(g

(儿童mg/kg

抗菌活性

类型

可接受性

耐受性

毒性

氨基糖甙类

链霉素(s

0.75-1.0(15-30)

对多种细菌

有杀菌作用

注射

中等

中等

丁胺卡那(AKM

0.2-0.4(4-8)

同上

注射(疼痛)

中等

卷曲霉素(CPM

0.75-1.0(10-15)

同上

注射

中等

中等

硫胺类(TH

0.5-0.75(10-20)

抑菌剂

中等

中等

吡嗪酰胺(Z

1.5-2.0(20-30)

酸怀环境杀菌

中等

中等

氧氟沙星(O

0.6-0.8

弱杀菌

乙胺丁醇(E

0.75-1.0(15-25)

抑菌剂

对氨水相酸(P

8-12(200-250)

抑菌剂

五、MDR-TB治疗方案

1、抗结核化疗方案选择原则

1)详细了解用药史,了解过去用药方案、组成药物、剂量、使用时间、方法、效果及不良反应。

2)方案设计:至少联用三种敏感药物,4-5种最好,切忌在原方案上单一加药,强化期3个月,或直至痰涂片阴转。痰菌阴转率60-80%。在痰菌阴转、病灶吸收稳定后再巩固治疗一年半方可考虑停药。在巩固期可酌情减少药物种类。由于用药种类多,多为二线药物,要特别注意防治毒副反应。

3)个体化:有药敏试验的用药敏结果作指导

在获得药敏试验结果前(或无结果)可接受的三线方案

强化期                                  继续期

药物             最低用药月数                 药物               用药月数

氨基糖甙类*            3                   乙硫异烟胺               18

乙硫异烟胺             3                   氧氟沙星                 18

吡嗪酰胺               3

氧氟沙星               3

*”丁胺卡那霉素  卷曲霉素

**”如果耐受性差,每日800mg,剂量可减至400mg

耐多药结核病可选用的“三线”方案

 

 

初始期

 

继续期

所耐药物

药物

最低用药月数

药物

用药月数

异烟肼

氨基糖甙类*

3

乙硫异烟胺

18

18

18

利福平和链霉素

乙硫异烟胺

3

氧氟沙星

 

吡嗪酰胺

3

乙胺丁醇

 

氧氟沙星**

3

 

 

 

乙胺丁醇

3

 

异烟肼

氨基糖甙类*

3

乙硫异烟胺

18

18

利福平

乙硫异烟胺

3

氧氟沙星**

链霉素和乙胺丁醇

 

 

 

 

 

吡嗪酰胺

3

 

 

 

氧氟沙星**

3

 

 

4)力求治疗药物监测:难治肺结核方案确定后应实施  DOTS治疗一个月症状无改善,2-3个月痰菌仍(+)时,应力求药物监测(TDM)测定血浓度以便调整用药剂量,保证血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)以提高MDR-TB治疗效果。因为血药浓度涉及到药物质量,生物利用度受药物晶体型别、溶解度诸多因素影响。

2、综合治疗,除心理治疗,休息、营养、空气外还有:

1)手术疗法:痰菌持续阳性,病亦部分局限于一肺内,只要肺功能等允许,均可在化疗2-3个月后手术,术后化疗至少18个月,手术痰菌转阴率可达67.5%,肺功能不允许手术切除的还可寻求支气管镜介入治疗。

2)免疫疗法:耐药性形成后持留菌更易存留于巨噬细胞内。近20年来生物科学快速发展,对结核菌DNA密码破译对结核病的发病机制逐步了解。认识到结核病也是机体免疫紊乱的后果,让结核病致病的异常免疫恢复到正常保护性免疫的免疫疗法,日益受到重视,如母牛分枝干菌菌苗,卡介苗多醣核酸,各种细胞因子、干扰素、白介素、胸腺素等。

 

 

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